Neste artigo, você aprenderá sobre o agonismo parcial da dopamina. Este efeito é melhor ilustrado por Abilify (aripiprazol) e Rexulti (brexipiprazol). Esses antipsicóticos / neurolépticos atípicos de segunda geração distinguem-se de todos os outros antipsicóticos atípicos devido a um mecanismo de ação diferente.
Como o aripiprazol é diferente?
A maioria dos antipsicóticos de segunda geração (atípicos) bloqueiam os receptores D-2 (dopamina-2), mas também bloqueiam igualmente os receptores 5HT-2a (serotonina-2a). Os antipsicóticos de segunda geração, como risperidona, ziprasidona e paliperidona, são todos antagonistas potentes dos receptores D2 da dopamina, enquanto a clozapina e a quetiapina são antagonistas D2 fracos.
Dependendo dos níveis de dopamina endógena e do status de sinalização, o aripiprazol pode atuar como um antagonista completo, um antagonista moderado ou um agonista parcial dos receptores D2 da dopamina (D2Rs), consistente com a farmacologia do ligante tendencioso.
A eficácia do aripiprazol pode ser atribuída principalmente a esta combinação de agonismo / antagonismo parcial nos receptores D2Rs e 5-HT1A da serotonina, juntamente com o antagonismo nos receptores 5-HT2A da serotonina.
Por que o aripiprazol é classificado como atípico?
A razão é aripiprazol ação clínica: o risco de certos efeitos adversos neurológicos, como episódios de rigidez muscular aguda (distonia) ou distúrbios involuntários de movimentos anormais (discinesia) é baixo, o que lhe dá elogios como atípico; em oposição aos antipsicóticos de alto risco para esse tipo de efeitos adversos, que são classificados como típicos.
O aripiprazol é um agonista parcial da dopamina, em oposição a um antagonista ou bloqueador da dopamina, como a maioria dos antipsicóticos de primeira geração.
Antagonismo da Dopamina
A dopamina é um dos neurotransmissores encontrados no nível do espaço sináptico, espaço entre os neurônios. A dopamina é liberada no espaço sináptico das vesículas alojadas no neurônio pré-sináptico e, em seguida, se liga aos receptores de dopamina no nível do neurônio pós-sináptico. Pense nisso como um tipo de efeito de chave e fechadura em que os receptores de dopamina são fechaduras que se abrem quando a “chave” da dopamina entra na fechadura.
Uma das hipóteses da esquizofrenia é que em certas partes do cérebro há muita dopamina na sinapse. Acredita-se que os sintomas positivos da esquizofrenia sejam o resultado de todas essas moléculas de dopamina “extras” se ligando aos receptores de dopamina.
Os antagonistas da dopamina se ligam aos receptores da dopamina, bloqueando assim a ligação da dopamina. E sem a chave adequada, ou seja, dopamina, a fechadura não abre; em outras palavras, como o problema do excesso de dopamina é corrigido no nível da sinapse, não há efeitos nocivos (sintomas positivos) resultantes dele.
O problema, porém, é que o bloqueio da dopamina ocorre em todo o cérebro, enquanto o excesso de dopamina na esquizofrenia é limitado a partes específicas do cérebro. Além disso, na esquizofrenia, enquanto algumas partes do cérebro estão sujeitas ao excesso de dopamina, outras partes estão de fato experimentando um déficit de dopamina.
Os antagonistas da dopamina não bloqueiam apenas os receptores em locais onde há quantidade excessiva, mas também em locais onde não há dopamina suficiente.
É por isso que esses medicamentos, embora eficazes para os sintomas positivos devido ao bloqueio de receptores em regiões do cérebro com muita dopamina, tendem a também aumentar os sintomas negativos, problemas cognitivos, bem como o risco de parkinsonismo em pacientes que os tomam, devido ao bloqueio de dopamina em regiões do cérebro onde há muito pouca dopamina. Uma solução potencial para esse problema é o uso de agonistas parciais.
Agonistas parciais de dopamina
Um agonista parcial da dopamina é uma molécula que se liga ao receptor e o ativa parcialmente. Pense nisso como uma chave que se encaixa na fechadura para que a porta possa ser girada, mas não completamente aberta.
O efeito de um agonista parcial da dopamina é menor do que o efeito total da dopamina, mas maior do que uma ausência completa de efeito, que é o que acontece quando um receptor é completamente bloqueado. Em outras palavras, um efeito parcial.
Este efeito parcial significa que quando há muita dopamina em torno do aripiprazol (um agonista parcial da dopamina), ao ocupar o espaço da dopamina nos receptores e ativá-los apenas parcialmente, o efeito do excesso de dopamina será eliminado.
Isso também significa que em situações em que há pouca dopamina disponível para ativar todos os receptores disponíveis, o aripiprazol vai realmente se ligar a receptores desocupados e seu efeito, mesmo que apenas parcial, é agora adicionado ao efeito da dopamina na sinapse para um aumento líquido de o efeito dopaminérgico de uma sinapse privada de dopamina.
Para resumir, o aripiprazol, como um agonista parcial da dopamina, atua como um modulador dos efeitos da dopamina. Quando presente, diminui os efeitos tanto do excesso de dopamina (diminuindo a ação da dopamina quando há muito) quanto do déficit (aumentando a ação da dopamina quando há pouco).